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RECAMBIO PLASMÁTICO TERAPÉUTICO EN PATOLOGíAS NO HEMATOLÓGICAS.

Autores: Ingrid Parra Salinas1, Victoria P González Rodríguez1, José A García-Erce2,3,4,5,6.

1Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
2Banco de Sangre y Tejidos de Navarra, Pamplona.
3Grupo Español de Rehabilitación Multimodal (GERM), Zaragoza, España
4Grupo Multidisciplinar para el Estudio y Manejo de la Anemia del Paciente Quirúrgico (http://www.awge.org)
5Grupo idiPAZ de «Investigación en PBM»
6Grupo de Trabajo de la Sociedad Españoola de Transfusión Sanguínea «Hemoterapia basada en sentido común»

 

Conflicto de intereses: Ninguno para este studio.

Nota: Este artículo de revision es un resumen del trabajo de defensa de la Tesis doctoral por compendio de artículos con título: Análisis de la respuesta y seguridad de las técnicas de aféresis terapeutica en patologias hematologicas, neurológcas y renales. Parte de los resultados de este documento se han publicado en los siguientes artículos:

- Parra-Salinas I, González-Rodríguez VP, Gracia Pina JA, Gimeno Lozano JJ, García-Erce JA. Benefit in long-term response and mortality of treatment with intravenous immunoglobulin prior to plasmapheresis in peripheral polyneuropathies. Transfus Clin Biol 2017; 24(1):9-14.

- Parra Salinas IM, Arnaudas Casanova L, Blasco Forcén A, González Rodríguez VP, García-Erce JA. Seguridad de los recambios plasmáticos terapéuticos en la lesión renal aguda secundaria a vasculitis. Nefrologia 2017. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2017.12.001 .

- Parra Salinas IM, Gutierrez-Dalmau A, González Rodríguez VP, Gimeno Lozano JJ, Gracia Pina JJ, Paul Ramos FJ, García-Erce JA. Treatment of plasma replacement therapy combined with intravenous immunoglobulin and rituximab or bortezomib for acute antibody mediated rejection in ABO-compatible kidney transplant recipients. J Blood Disord Symptoms Treat 2018; Volume 2, Issue 1, 008.

INTRODUCCIÓN.

Las aféresis terapéuticas son una parte fundamental de la hemoterapia no transfusional. De éstas, el recambio plasmático terapéutico (RPT) es la más habitual, con una larga panoplia de indicaciones hematológicas y no hematológicas. El razonamiento para el uso del RPT en patologías neurológicas y nefrológicas de origen autoinmune o aloinmune se basa en la disminución de la concentración de las moléculas patógenas (aloanticuerpos, autoanticuerpos, inmunocomplejos circulantes, o paraproteínas monoclonales) causantes del episodio clínico y permitiendo a su vez, dar tiempo a que otras medidas terapéuticas inmunomoduladoras actúen. También se han descrito otros mecanismos de acción en este contexto tales como la modificación en la proliferación y función linfocitarias, permitiendo sensibilizar a estas células a terapias inmunosupresoras, así como la activación y aumento de la función de los linfocitos T supresores y modificación de la ratio de linfocitos T-helper1/ T-helper21.

El establecimiento de las pautas de consenso internacional por parte de las Sociedades científicas para el uso del RPT en estas patologías, se basa en los resultados de múltiples ensayos clínicos multicéntricos controlados, algunos de ellos aún en curso, meta-análisis o amplias series retrospectivas2-11.

A pesar del nivel de evidencia científica y su recomendación en las diferentes guías, existe la percepción de infrautilización del RPT, posiblemente de debido al desconocimiento de la ejecución del mismo y a la sensación por parte de muchos clínicos sobre una gran complejidad del procedimiento y un elevado riesgo de complicaciones, no justificado.

Describimos a continuación la respuesta y seguridad de la ejecución del RPT en todos los pacientes no hematológicos tratados en nuestro centro (junio de 1999 - diciembre de 2012), afectos de patologías nefrológicas12-13 o neurológicas14 de origen inmune. Se realizó un seguimiento posterior hasta diciembre de 2015.

MATERIAL Y MÉTODOS

Procedimientos

El RPT en nuestro centro se realiza mediante separadores celulares de flujo continuo (Cobe SpectraD.C.I ó Optia SpectraD.C.I), en los cuales se procesa y retira de 1 a 1,2 veces el volumen plasmático del paciente, con un volumen de intercambio del 100%. La solución de reposición estándar es albúmina al 5% (GrifolsD.C.I). No obstante, en los casos con alteraciones hemostáticas con clínica o riesgo de sangrado la solución de reposición fue plasma fresco congelado securizado (PFCS). De forma profiláctica al inicio de las sesiones, se administra gluconato cálcico endovenoso para evitar los síntomas relacionados con la hipocalcemia, y se repite ante la aparición de los mismos. También se administra vitamina K endovenosa en todos los pacientes al finalizar el procedimiento, para prevenir la coagulopatía dilucional.

El número de sesiones se establece siguiendo las recomendaciones de las guías ASFA/AABB y en algunos casos de manera individualizada y de común acuerdo con el servicio tratante, hasta alcanzar la mejoría clínica del paciente. Pero usualmente se ejecuta un ciclo de RPT (6 sesiones a días alternos).

Tratamiento concomitante

En los pacientes con patologías neurológicas que reciben tratamiento concomitante con inmunoglobulina endovenosa (IgEV), según protocolo clínico, con el fin de evitar su eliminación con el RPT, ésta se administra tras la tercera y tras la última sesión. Mientras que en las patologías renales todos los pacientes reciben una dosis de IgEV (FlebogammaD.C.I, Grifols®, España) al final de cada sesión de RPT, según su protocolo clínico.

El tratamiento de los casos de rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMA) se realizó siguiendo el protocolo de nuestro centro, en el cual se administran 3 bolus de Metilprednisolona (MTP), con un rápido descenso posterior hasta las dosis basales de prednisona, y se intensifica o se convierte el esquema inmunosupresor habitual que lleve el paciente. Todos los pacientes reciben un ciclo de RPT (6 sesiones) y una dosis de IgIV (FlebogammaD.C.I, Grifols) al final de cada RPT. A partir del año 2011, se administra una dosis de Rituximab (RTX) (Roche, “off label”) de 375mg/m2, antes de iniciar o al finalizar el ciclo de RPT. En algunos casos, de manera individualizada, y cuando la reducción de las cifras de creatinina plasmática es inferior al 20-30% de la cifra basal, se programa un nuevo ciclo de RPT.

Evaluación terapéutica

La evaluación de la respuesta en las patologías neurológicas, se basó en la valoración clínica mediante escalas específicas de afectación para cada enfermedad (Hughes para las polineuropatías inflamatorias desmielinizantes periféricas y EDSS en las patologías con afectación del sistema nervioso central). Se definieron cuatro tipos de respuesta: gran mejoría funcional (GMF): descenso ≥2 puntos en Hughes ó ≥1 punto en EDSS; moderada mejoría funcional (MMF): reducción ≥1 punto en Hughes ó ≥ 0,5 puntos en EDSS; déficit estable: sin cambios en ninguna escala y empeoramiento: aumento ≥1 punto en Hughes ó incremento ≥0,5 puntos en EDSS. Para facilitar el análisis estadístico los pacientes GMF o MMF se incluyeron en “buena respuesta” y los demás fueron catalogados como “sin respuesta”.

En las patologías renales la respuesta se evaluó a los 30 días de haber finalizado el RPT y se definió como la ausencia de necesidad de diálisis. En los casos de RAMA post trasplante renal (TxR) ABO compatible, se siguieron los criterios de la nomenclatura Banff 200515 (criterios histológicos, inmunopatológicos y serológicos). Los casos con ausencia de ADE o ausencia/escasez de hallazgos histológicos ó escasa intensidad en el depósito de C4d (<2) fueron designados como sospechosos. Se utilizó esta nomenclatura dado que dado que para la mayor parte de los pacientes era la clasificación más actualizada en dicho momento. Otras definiciones utilizadas fueron, “Rechazo precoz”: antes de los 6 meses del TxR y “Rechazo tardío”: después de 6 meses.

RESULTADOS

Se analizaron 391 RPT, correspondientes a 51 pacientes, 22 con patologías neurológicas (de los cuales 4 tuvieron recidivas, siendo un total de 26 episodios) y 29 con enfermedades renales. Treinta eran mujeres, y la mediana de edad de la serie fue 52,1 (18,03-79,9) años. Se excluyó a 11 pacientes tratados con RPT por datos incompletos en la historia clínica o registros informáticos. En la Tabla 1 se exponen las demás características de la serie.

La tasa global de respuesta fue del 54,5%. En el análisis bivariante no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta al comparar por sexo, edad, patología, número de sesiones o días hasta el inicio del RPT. Mientras que en los pacientes con vasculitis se objetivó una menor tasa de complicaciones (p=0,04) y en las patologías inflamatorias desmielinizantes del SNC (PIDSNC) un mayor número de complicaciones (p=0,022).

Resultados en las patologías neurológicas:

De los 26 episodios, 10 correspondían a polineuropatías inflamatorias desmielinizantes periféricas (PNPIDP). Nueve episodios (7 PNPIDP y 2 PDISNC) requirieron soporte en la Unidad de cuidados intensivos (UCI) antes del inicio del RPT: 2 casos de inestabilidad hemodinámica, 6 por insuficiencia respiratoria y un caso de causa no clara. La mediana de estancia en UCI fue 13 (5-21) días en las PNPIDP y 66 (1-140) días en las PDISNC. Ningún paciente precisó soporte en UCI tras el inicio del RPT.

El RPT se administró como primera línea de tratamiento en 4 pacientes con enfermedad refractaria a inmunosupresores o IgEV (esclerosis múltiple y síndrome de Miller Fisher respectivamente) o que presentaban contraindicación para recibir los mismos (síndrome de Guillain Barre con neumonía nosocomial concomitante y exacerbación de polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica como resultado de la suspensión de la medicación en el contexto de infección postoperatoria grave abdominal). El resto de tratamientos administrados se describen en la tabla 1.

La mediana de días entre el diagnóstico y el inicio del RPT fue 10 (1-101). El inicio más tardío de las sesiones (101 días) ocurrió en un caso de mielitis transversa aguda de difícil diagnóstico.

Se objetivó respuesta en 16 (61,5%) episodios, correspondiendo 5 (42,5%) a GMF: 3 PNPIDP y 2 PIDSNC y 11 (87,5%) a MMF: 5 PNPIDP y 6 PIDSNC. Déficit estable en 8 (57,5%) episodios: 2 PNPIDP y 6 PIDSNC y empeoramiento en dos con PIDSNC, pero en ningún caso de PNPIDP.

Dentro de los pacientes con PNPIDP, se observaron mejores respuestas en los episodios de debut (100%), mujeres (87,5%, p=0,067), y aquellos que no precisaron tratamiento inmunosupresor (TIS) durante la ejecución del RPT (87,5%, p=0,067), y en los que recibieron IgEV sin TIS, antes del inicio del RPT (87,5%, p=0,067). En las PIDSNC, hubo mejores respuestas en los pacientes sin necesidad de UCI (87,5%), menores de 50 años (75%), episodios de debut (62,5%), pacientes con un puntaje inicial en la escala EDSS ≥7 (62,5%), y un inicio precoz del RPT (≤ 7 días) (62,5%), no obstante, ninguna tuvo significación estadística.

De las 177 sesiones realizadas en estos pacientes, en 6 (3,4%) se objetivaron complicaciones técnicas: 3 con baja velocidad del flujo, uno con baja presión venosa de retorno y dos con colonización bacteriana del catéter. Hubo 15 complicaciones clínicas (8,5%), incluyendo hipotensión transitoria (n=9), mareo sin hipotensión (n=2), parestesias periorales (n=2), y fiebre (n=2). Ninguna de las complicaciones fue grave ni precisó la suspensión de las sesiones.

Tras un seguimiento de 4,7 (0,1–15,1) años, 17 pacientes permanecían vivos (10 con PIDSNC y 7 con PNPIDP) y 7 de ellos recibían TIS (todos ellos con PIDSNC). La mayoría de las muertes (4 de 5) ocurrieron durante el primer año tras el episodio que indicó el RPT. La mediana de tiempo entre el ingreso y el fallecimiento fue 69 días (39–630) en los pacientes con PNPIDP y 131,5 días (20–243) en PIDSNC. Las causas de muerte fueron insuficiencia respiratoria (n=4) y carcinoma escamoso de pulmón (n=1).

El estado de la enfermedad neurológica al final del seguimiento fue GMF en 6 (2 PNPIDP y 4 PIDSNC), MMF en 5 (3 PNPIDP y 2 PIDSNC), déficit estable en 8 (2 PNPIDP y 6 PIDSNC) y empeoramiento en 7 (3 PNPIDP y 4 PIDSNC). Las variables que se relacionaron con mejores respuestas a largo plazo fueron las mismas que a corto plazo en las PNPIDP, pero con mayor significación estadística, excepto sexo femenino [pacientes que no recibieron tratamiento inmunosupresor (TIS) antes o durante la ejecución del RPT (p=0,008), y los que recibieron IgEV previo al inicio del RPT (p=0,008)]. Mientras que en las PIDSNC, fue un puntaje EDSS inicial ≥7 (p=0,019).


Tabla 1. Características de la serie. Datos expresados en n (%) ó mediana (rango).

Patologías neurológicas (n=22)

RAMA (n=16)

Vasculitis renales (n=13)

ICC >4: No evaluado

ICC >4: n=7 (43,8%)

ICC >4: n=12 (92,3%)

Sexo (Mujer/Hombre): 16/6

Sexo (Mujer/Hombre): 7/9

Sexo (Mujer/Hombre): 7/6

Edad (años): 49,08 (18–74)

Edad (años): 42 (28,5-75,5)

Edad (años):  67,7 (51,6-79,9)

Diagnósticos:

Polineuropatías inflamatorias desmielinizantes periféricas:

SGB sin tratamiento previo con IgEV: n=5 (22,7)

SGB con tratamiento previo con IgEV: n=2 (9,1)

Síndrome de Miller Fisher con IgEV previa: n=1 (4,5)

PNP axonal motora aguda con IgEV previa: n=1 (4,5)

PIDC: n=1 (4,5)

Patologías inflamatorias desmielinizantes del SNC:

Exacerbación corticorresistente de EM: n=3 (13,6)

Crisis aguda de NO: n=10 (45,5)

Mielitis transversa refractaria:

n=2 (9,1)

Romboencefalitis refractaria a corticoides: n=1 (4,5)

Enfermedad renal primaria:

- Nefritis intersticial crónica:

n=3 (18,8)

- Poliquistosis hepato-renal:

n=3 (18,8)

- Nefroangioesclerosis: n=2 (12,5)

- Hipoplasia renal bilateral: n=1 (6,25)

- Agenesia renal: n=1 (6,25)

- Síndrome hemolítico urémico:

n=1 (6,25)

- GN proliferativa mesangial sin depósitos: n=1 (6,25)

- GN segmentaria y focal: n=1 (6,25)

- Nefropatía diabética: n=1 (6,25)

- Causa indeterminada: n=2 (12,5)

Tipo de RAMA (precoz / tardío): 8/8

 

Tipo de donante (vivo/cadáver): 1/15

 

Retrasplantes:

-Dos trasplantes: n=3 (18,8)

-Tres trasplantes: n=1 (6,25)

Diagnósticos:

- Brote de GNRP asociada a ANCA: n=4 (30,8)

-          - Poliangeitis granulomatosa:

-          n=3 (23,1)

- Enfermedad por Ac anti-MBG: n=2 (15,4)

- Brote de GN no asociada a ANCA: n=2 (15,4)

- Nefropatía Schonlein-Henoch: n=1 (7,7)

- Crioglobulinemia esencial:

n=1 (7,7)

-           

Clasificación AKIN:

LRA II: n =1 (7,7)

LRA III: n =12 (92,3)

 

Clasificación RIFLE:

Injury: n = 1 (7,7)

Failure: n = 12 (92,3)

Puntaje inicial de las escalas:

-PNPIDP: Hughes: n=5 (3–5)

-PIDSNC: EDSS: n=7 (4–9.,)

 

Manifestaciones clínicas:

Oliguria/anuria: n=11 (68,8)

Hematuria microscópica: n=10 (62,5)

Hipertensión: n=8 (50%)

Anticuerpos donante específicos (ADE):

Clase I: n=2

Clase II: n=1

Clase I y II: n=3

Anticuerpos anti-MICA: n=5

Parámetros analíticos pre-RPT:

Creatinina nadir en suero (mg/dL):

4,24 (1,05-7,11)

Proteinuria en muestra simple de orina (g/dL): 0,7 (0,0-21)

MFI ADE clase I: 4.332,8 (2.758,2-5.509)

MFI ADE clase II: 13.504,4

(4.513,1-17.446,9)

Parámetros analíticos post-RPT:

Creatinina nadir en suero (mg/dL):

3,68 (0,84-6,61)

Proteinuria en muestra simple de orina (g/dL): 0,2 (0,0-5,1)

MFI ADE clase I: 3.062,8 (1.303-8.485)

MFI ADE clase II: 11.304,5 (9.157-12.599,5)

Manifestaciones clínicas:

Microhematuria: n=11 (84,6)

Oliguria/anuria: n=5 (38,5)

Hipertensión arterial: n=7 (53,9)

Hemoptisis: n=3 (23,1)

Tipo de episodio (debut/recidiva):

- PNPIDP: 10/0

- PIDSNC: 12/4

Primera línea de tratamiento (PNPIDP/PIDSNC):

-Inmunosupresores: 0/15

-IgEV (1 g/kg/día  por 2 días): 7/0

-RPT: 3/1

 

IgEV o inmunosupresores concomitantes con RPT:

-PNPIDP: n=2

-PIDSNC: n=3

Parámetros analíticos pre-RPT:

Creatinina nadir en suero (mg/dL): 6,2 (4,2-10,7)

Proteinuria nadir en muestra simple de orina (g/dL):

2,5 (0,1-11,4)

 

Parámetros analíticos post-RPT:

Creatinina nadir en suero (mg/dL): 5 (1,6-9,5)

Proteinuria nadir en muestra simple de orina (g/dL):

1 (0,05-3,68)

 

Sesiones realizadas por episodio:

6 (5-14) 

Sesiones realizadas por episodio: 6 sesiones (4-17)

 Días hasta el inicio de RPT:

- PNPIDP: 11 (3-36)

- PIDSNC: 6,5 (1-101)

Sesiones realizadas por episodio:

6 (5-12)

Días hasta el inicio de RPT: 15 (4-36)

Días hasta el inicio de RPT:

10 (0-28)

Ac: anticuerpos, AKIN: del acrónimo en inglés Acute Kidney Injury Network, ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, Cy: ciclofosfamida, EM: esclerosis múltiple, ICC: Índice de comorbilidad de Charlson, GN: glomerulonefritis, GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva, IgEV: inmunoglobulina endovenosa, LRA: lesión renal aguda, MBG: membrana basal glomerular, MFI: acrónimo en inglés de mean fluorescence intensity MTP: metilprednisolona, NO: neuromielitis óptica, PIDC: polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, PNPIDP: polineuropatías inflamatorias desmielinizantes periféricas, PIDSNC: patologías inflamatorias desmielinizantes del SNC. RAMA: rechazo agudo mediado por anticuerpos. RIFLE: acrónimo en inglés de Risk, Injury, Failure, Loss y End Stage Kidney Disease risk, Injury, SGB: síndrome de Guillain Barré, RPT: recambio plasmático terapéutico.
 

Resultados en RAMA post trasplante renal ABO compatible:

Durante este periodo de tiempo, se realizaron 322 TxR en nuestro centro, la prevalencia del RAMA en nuestra cohorte, está en torno a un 6,5%. De 21 casos 5 fueron excluidos por datos insuficientes. De los 16 pacientes estudiados, 4 correspondían a casos sospechosos. Los pacientes desarrollaron el episodio de RAMA 7,4 (0,23-147,8) meses después del TxR. Cuatro pacientes eran retrasplantados y en 2 de ellos, la pérdida del injerto previo se debió a RAMA. Otras características de la serie se incluyen en la Tabla 1.

Todos los pacientes recibían tratamiento inmunosupresor con al menos dos fármacos, en el momento de desarrollar el episodio de RAMA. La combinación más frecuente fue micofenolato y prednisona. Seis pacientes precisaron diálisis, la cual se realizaba a días alternos con el RPT.

No se administró rituximab (RTX) en 5 pacientes, dos de ellos antes de 2011, en un caso por fragilidad clínica, en otro por comorbilidades importantes (índice de Charlson: 6,6) y en otro debido a la estabilización de la función renal tras intensificar la inmunosupresión, administrar IgEV y RPT. En dos casos de fallo de tratamiento, se añadió bortezomib “off label” (Janssen-Cilag, Madrid, España) recibiendo 4 dosis de 1,3 mg/m2/semana.

Once (68,75%) pacientes alcanzaron respuesta (3 correspondían a casos sospechosos). Los anticuerpos donante específicos (ADE), solo desaparecieron en un caso (clase I). A pesar del descenso observado en los valores de MFI, no hubo ninguna asociación entre respuesta y niveles de ADE post-tratamiento. Los valores de creatinina y MFI de los ADEs antes y después del RPT se exponen en la tabla 1.

La presencia de anticuerpos anti-MICA solos o en asociación con ADE empeoró las tasas de respuesta, siendo respectivamente 75%, 60%, 40% y 0% en los casos ADE clase II, ADE clase I, solo anticuerpos anti-MICA y anti-MICA asociados a ADE clase I o clase II. También se objetivó cierta tendencia a peores resultados (p=0,077) en pacientes con índice de comorbilidad de Charlson >4.

Las mejores respuestas se objetivaron en los pacientes que recibieron tratamiento conjunto con RTX y MTP (p=0,034, RR: 2,25, CI95%[1,08-4,67]) y en los que iniciaron el RPT en los primeros 14 días tras el diagnóstico de RAMA, aunque sin significación estadística. Las tasas de respuesta fueron respectivamente, 75%, 100% y 50% en pacientes que iniciaron el RPT en los primeros 6 días, entre el 7º y 13º día y a partir del 14º día.

De las 118 sesiones realizadas en total, en 3 (2,5%) se desarrollaron complicaciones relacionadas con el catéter: baja presión de entrada, trombosis superficial y flebitis y en 5 (4,2%) complicaciones clínicas: 2 pacientes con hipotensión y mareo, uno con parestesias periorales, una ruptura de vena y otro con sangrado en la fistula arterio-venosa que se utilizaba para realizar el RPT.

El 81,3% de los pacientes permanecían vivos al finalizar el seguimiento (mediana de 4,7 (0,3-8,06) años), la tasa de supervivencia del injerto renal fue 50% y la censurada 56% (un fallecimiento con injerto renal funcionante). Dos pacientes fallecieron por infección respiratoria y uno por muerte súbita. La mediana de meses entre el episodio de RAMA y el fallecimiento fue 24,3 (4,37-53,1) meses.

Resultados en pacientes con afectación renal secundaria a vasculitis:

Once pacientes recibieron tratamiento inicial con pulsos endovenosos de metilprednisolona (MTP) a 1 g/24horas, durante 3 días (4 en monoterapia y 7 en combinación con Ciclofosfamida); el resto de pacientes fueron tratados con prednisona oral a 1 mg/kg de peso/día.

Una vez iniciados los RPT y siguiendo las recomendaciones del grupo europeo de vasculitis, se administraron bolus de Ciclofosfamida (Cy) (500 a 1.000 mg/m2 de superficie corporal). En 7 casos asociada a MTP y en el resto a prednisona, excepto en dos casos, uno por infección concomitante por herpes zoster diseminada y en otro por negativa del paciente.

Tras la realización de los RPT, todos los pacientes, excepto uno, continuaron tratamiento con prednisona y Cy. Un paciente precisó tratamiento con RTX “off label” (3 dosis semanales de 375mg/m2 de superficie corporal) y cuatro iniciaron tratamiento con Azatioprina, el cual mantuvieron durante una mediana de 3,5 meses (1-6).

Todos los casos precisaron soporte con diálisis, pero solo en 4 se realizó de manera urgente y antes del inicio de los RPT (estos 4 presentaban valores séricos de creatinina > 6,8 mg/dL). Las demás características de la serie se exponen en la tabla 1.

Cinco (38,5%) pacientes se encontraban libres de diálisis a los 30dias de haber finalizado el RPT. Los valores de creatinina menores a 5,8 mg/dL se relacionaron con mejores respuestas (p=0,032, RR: 0,16, IC95%[0,02-1,03]), ver figura 1.


Figura 1. Distribución de los valores de creatinina sérica previos a RPT en función de la respuesta.

A nivel analítico, se objetivaron descensos significativos en los valores de creatinina sérica (p=0,005), filtrado glomerular (p=0,003) y proteinuria en muestra simple de orina (p=0,045). También se objetivó, descenso de los valores de plaquetas (p=0,022) y fibrinógeno (p=0,037), sin embargo, ninguno de los casos tuvo manifestaciones hemorrágicas.

De las 96 sesiones realizadas en total, hubo una (1,04%) con baja presión de acceso y 4 (4,1%) con complicaciones clínicas (prurito en 3 y en una fiebre). Ninguna de ellas fue grave y únicamente hubo que suspender una sesión ante la presencia de fiebre.

Los pacientes que desarrollaron más complicaciones (clínicas y técnicas) tenían una cifra mayor de leucocitos previo al inicio de los RPT (20,1 x 109/L [15,2-24,9] frente a 10,3 x 109/L [4,5-16,5], p=0,04) y habían recibido un mayor número de sesiones de RPT (12,5 [8-17] vs 6 [4-11], p=0,010).

Tras un periodo de observación de 5,9 (4,2 – 9,7) años, el 38,5% (5/13) de los pacientes sobrevivían y solo dos mantenían la independencia dialítica. Cuatro se habían trasplantado, y la mediana de meses entre la finalización del RPT y la realización del trasplante fue de 38,8 (26,6-58,6). Las causas de muerte fueron, infecciosas (n=4), hemorrágicas (n=2) y neoplásicas (n=2).

DISCUSIÓN

Nuestros resultados, aunque con una casuística menor, pero con pacientes de características clínicas similares, son concordantes con varios estudios15-25. Teniendo en cuenta la baja tasa de complicaciones asociadas al RPT y la levedad de las mismas podemos concluir que, en nuestro centro, ésta técnica es una maniobra terapéutica segura, probablemente debido a las maniobras profilácticas que empleamos.

En las PNPIDP la combinación de RPT e IgEV demostró mayores respuestas a corto plazo y dicho beneficio también se objetivó en las respuestas a largo plazo y la mortalidad. Clásicamente en estos pacientes, el RPT se ejecuta si la IgEV y/o los corticoides no son efectivos, a pesar que en las Guías ASFA se considera un tratamiento de primera línea. Sin embargo, en nuestra serie todos los pacientes que recibieron IgEV sin inmunosupresión previa al RPT obtuvieron mejores resultados a corto y largo plazo. Es difícil determinar con precisión el efecto pronóstico del RPT a largo plazo en estos pacientes teniendo en cuenta la influencia del TIS o inmunomodulador que reciben durante muchos años.

En los pacientes con RAMA la combinación de RTX y MTP claramente alcanzó mejores tasas de respuesta, este hallazgo demuestra la sinergia de estas estrategias terapéuticas y coincide con otras publicaciones. La mayoría de los pacientes que respondieron eran casos confirmados de RAMA, a pesar de que los casos sospechosos tenían algunos factores a favor (que se relacionaron con mejores respuestas, aunque sin significado estadístico) tales como predominio de sexo femenino, RAMA precoz, y una menor edad.

En los casos con lesión renal aguda secundaria a vasculitis la respuesta fue mayor en los pacientes con menores valores de creatinina sérica, hecho que coincide con otras series publicadas. El hallazgo de una mayor cifra de leucocitos iniciales en los pacientes con más complicaciones, podría deberse a una dosis inicial más alta de corticoesteroides, no obstante este dato no se pudo confirmar. Es lógico pensar que en los pacientes que precisan un mayor número de sesiones, sean más comunes los eventos adversos relacionados con la técnica. Aun así, la frecuencia global de complicaciones en nuestra serie fue menor o similar a la publicada en otros trabajos recientes26-28.

Debemos resaltar el mayor riesgo de infecciones que tienen estos pacientes y que en esta serie, así como en otros trabajos es la principal causa de mortalidad29-30. Además, no debemos olvidar las recomendaciones del consenso sobre vacunación neumocócica en adultos y de la ficha técnica del RTX, en el cual aconsejan actualizar el calendario de vacunaciones de todos los pacientes inmunodeprimidos, especialmente frente a gérmenes encapsulados31.

Recientemente se han publicado las recomendaciones DO NOT DO de la ASFA32, para promover su aplicación, debemos procurar restringir el uso de PFCS sólo en aquellas patologías con indicación clara, evitar la colocación universal de vías centrales y limitar el número de sesiones (tabla 2).

A pesar de las limitaciones propias de un estudio descriptivo, retrospectivo y unicéntrico, nuestro trabajo tiene a favor el análisis detallado de variables clínicas y analíticas, previamente estratificadas y consensuadas con los servicios de neurología y nefrología, que en otras series no se han estudiado. Y se han podido postular algunos factores predictores de respuesta y de complicaciones que coinciden con la literatura y otros que deberán ser confirmados en series de mayor casuística.

Por último, creemos que solo mediante los registros nacionales y/o internacionales o ensayos clínicos controlados, es posible sacar conclusiones robustas como las recomendaciones publicadas recientemente por la ASFA32, por ello es fundamental insistir en la creación de registros nacionales de actividad, tal como el de Purpura trombótica trombocitopénica de la SETS-SEHH coordinado por el Dr. del Río Garma. Con ello podríamos aunar experiencia y comprobar y analizar la eficacia de las terapias inmunosupresoras asociadas, tal como el RTX, lenalidomida, entre otras. Es necesario estudiar la dosis y el momento más adecuado y efectivo para la administración de IgEV concomitante con el RPT, si realmente está indicada, ante sus riesgos, costes y falta de autosuficiencia nacional. Igualmente nos permitiría analizar posibles factores predictores de respuesta y de complicaciones. Todo ello nos permitiría disponer de más evidencia y editar guías nacionales de buenas prácticas.

AGRADECIMIENTOS

A todo el personal del servicio de transfusión y de la unidad de aféresis del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Miguel Servet, a los servicios de Nefrología y Neurología y en Hematología especialmente al Dr. Juan Gimeno y al Dr. José Antonio Gracia. También al Dr. Fernando Puente del Banco de Sangre y Tejidos de Aragón (BSTA) y al Dr. Arturo Pereira Saavedra.

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Tabla 2: American Society for Apheresis: Five Things Physicians and Patients Should Question

1.- No coloque un catéter venoso central si el acceso a la vena periférica es una opción segura y efectiva.
2.- No use el plasma fresco congelado securizado de manera rutinaria como líquido de reemplazo para el intercambio de plasma terapéutico, a menos que exista una indicación clara para replegar un componente del plasma.
3.- No continúe las transfusiones simples en pacientes con accidente cerebrovascular de enfermedad de células falciformes que tienen sobrecarga de hierro, si el intercambio de glóbulos rojos está disponible.
4.- No controle rutinariamente las pruebas de coagulación durante un ciclo de intercambio plasmático terapéutico, a menos que el procedimiento se realice a diario.
5.- No continúe rutinariamente una serie de procedimientos de aféresis sin un objetivo objetivo predefinido, y pare la serie si es evidente que no se puede alcanzar el objetivo o si los efectos adversos superan los beneficios potenciales.

 

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