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NOVEDADES EN LA HEMOTERAPIA

Eviado por:

Dr José Antonio García Erce

Dr Arturo Pereira Saavedra

Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea: “Hemoterapia basada en el Sentido Común”

Plan Nacional Hemoterapia 1995-(2018?)

1.- La Autosuficiencia Nacional en el consumo de sangre y derivados, en base a la donación altruista.

2.- Desarrollar y asegurar las garantías para el donante y el receptor.

3.- La utilización óptima de la sangre y derivados.

Principio ético de justica 2017

 “La sangre y los hemoderivados deben considerarse un recurso público. El acceso a los productos debe basarse en la necesidad clínica. Debería evitarse desperdiciar sangre para proteger los intereses de todos los posibles receptores y del donante”

Este documento es el resumen de la ponencia con mismo título presentada en el Jornadas de Actualización en 48 horas celebrada los días 14 y 15 de marzo en Pamplona.

INTRODUCCIÓN

La transfusión de sangre alogénica (TSA) es una opción terapéutica esencial y necesaria en la práctica médica, que tiene por objetivo asegurar el aporte de oxígeno a los tejidos en situaciones de anemia grave en la que no se dispone de tratamientos alternativos a la TSA o cuando se asocian signos o síntomas de hipoxia tisular a causa de la anemia (1). Sin embargo, su utilización no está exenta de riesgos ni de errores, tanto por tratarse de un producto biológico con imposibilidad de riesgo cero a pesar de los avances en su seguridad por los Centros de Transfusión, como por el incremento de la morbimortalidad que se asocia con su uso. La sangre sigue siendo un recurso limitado, ya que sólo puede obtenerse de donaciones altruistas, y conlleva un coste económico significativo por los procesos asociados a su obtención, procesamiento y administración

En estas jornadas de “Actualización en 48 horas” se revisan los nuevos avances, las novedades y los posibles escenarios futuros en diferentes facetas o campos de la investigación y la clínica de la Hematología y Hemoterapia. Por lo que hace a la Hemoterapia en este último año y en el actual han ocurrido o se van a producir novedades técnicas, legislativas y administrativas, algunos de gran calado, que incluso van a significar un cambio de paradigma en el enfoque de la donación de sangre, la gestión del proceso y el manejo paciente.

En cambio, los temas más periodísticos, los que suscitan más curiosidad entre el público, son precisamente los que menos han avanzado. Tales temas comprenden la sangre artificial, los sustitutos de la la hemoglobina, los cultivos de eritroblastos, la inactivación de patógenos  en los productos sanguíneos,  la prolongación de la fecha de caducidad, los nuevos materiales, etc. Pocos avances destacables se han publicado sobre estos temas y están por ver las dificultades éticas y de otros tipos a los que se enfrentaría su aprobación para uso clínico. Hace casi 20 años, aquí en Pamplona, el entonces Director del Banco de Sangre de Florida afirmó que la transfusión sanguínea, tal como la conocemos, si tuviera que ser aprobada por la FDA, no pasaría el trámite por no haberse demostrado que es más segura y efectiva que el placebo en muchas de las situaciones clínica en las que la empleamos.  Cabe decir, también, que el ensayo clínico que sería necesario para conseguir esa demostración es sencillamente imposible por razones éticas evidentes.

Sangre artificial

Desde hace años se viene trabajando en tres líneas diferentes para obtener sustitutos de la sangre procedente de donantes sanos y altruista: 1) transportadores de oxígeno; 2) diferentes fuentes de hemoglobina, sea modificada de origen humano o animal; y 3) la producción industrial de elementos sanguíneos a partir de diferentes fuentes celulares, como células madres o células embrionarias.

Aparentemente, la línea más prometedora podría ser la obtención de elementos sanguíneos, tanto hematíes como plaquetas, a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPS). Éstas tienen el potencial para desarrollar productos independientes de la sangre y susceptibles de manipulación genética para complementar o reemplazar la fuente alogénica actual, minimizando así, además, el riesgo de aloinmunización.

El producto más utilizado, aprobado incluso en algunos países (Sudáfrica), es el derivado de la hemoglobina bovina, conocido HBOC-201 (HbO2 Therapeutics o HemoPure®) pues se ha administrado a más de 800 pacientes anémicos en 22 ensayos clínicos. En EE.UU. está disponible para uso compasivo o fuera de indicación. En España se ha utilizado en el tratamiento de algún caso de anemia hemolítica grave refractaria (Dr. Bueno, comunicación personal). Una revisión reciente sugiere que HBOC-201 puede proporcionar un aporte de oxígeno suficiente en pacientes afectos de crisis drepanocíticas graves, con fallo multiorgánico, hasta que los niveles de Hb corpuscular se recuperen para satisfacer la demanda metabólica; también resalta las convincentes propiedades bioquímicas del producto y la necesidad de progresar en esa línea de investigación.

Situación epidemiológica

Los últimos años han visto un cambio en el escenario epidemiológico de las enfermedades transmisibles por transfusión. Por una parte, viejos conocidos presentan problemas nuevos y, por otra, tenemos la amenaza permanente de las enfermedades emergente y reemergentes. El cambio climático, la creciente aglomeración de personas en las grandes urbes de Africa y Asia, la rapidez del transporte aéreo, el turismo a regiones exóticas y las grandes catástrofes crean el escenario adecuado para la globalización de nuevos y viejos agentes infecciosos..

En los últimos años se ha notificado un incremento de las donaciones de sangre reactivas frente a la sífilis y el VIH, mientras que se está reduciendo la prevalencia de la Hepatitis C. Además los dos últimos años se han producido brotes epidémicos de casos de hepatitis A en casi todas las Comunidades Autonómicas, incluso con el fallecimiento de personas jóvenes, lo que ha coincidido con un desabastecimiento de vacunas frente a este virus. Estos tres riesgos se han relacionado con nuevos hábitos sexuales (“chim-sex”), la pérdida de miedo al SIDA y el repunte del consumo de heroína, lo que conforma un escenario parecido al que se vivió a finales de la década de 1980 aunque cuantitativamente mucho menor.

Otro vieja conocida es la hepatitis E, aunque principalmente de transmisión oro-fecal, con mayor prevalencia en consumidores de carne, manipuladores, cazadores y carniceros, ya se han descrito dos casos en receptores de transfusión inmunodeprimidos en nuestro país. En Cataluña se ha incorporado el cribado por tecnología NAT (Técnica de Amplificación Nucleica) de pooles frente a la Hepatitis E desde el pasado mes de octubre. Un estudio preliminar se ha realizado en el Noroeste español (Proyecto Ateneo), liderado por el Centro de Castilla y León en colaboración con Roche®. El proyecto se va ampliar con nuevas determinaciones NAT de pooles en los propios centros colaboradores (comunicación personal Dra Aranburu).

Un sospechoso habitual es el virus de la hepatitis B (VHB). A pesar de disponer de vacunación desde mediados de los ochenta, con campañas dirigidas a  adolescentes a partir de los años 90, y universal en recién nacidos desde principio de este siglo, el VHB continúa siendo un riesgo a tener en cuenta  en la transfusión. La prueba NAT, sólo obligatoria para la hepatitis C, es más rentable para la detección de infección por VHB, tanto en primo infección como en seroconversión, pero sobre todo por la presencia de Hepatitis B Oculta (HBO). Esta entidad, recién conocida en pacientes inmunodeprimidos, como los oncohematológicos y los transplantados, es el principal problema. La determinación de la serología anti-VHBcore se está reintroduciendo en gran número de centros en Europa, y no sólo en donantes nuevos o de aféresis.

En cuanto a enfermedades emergentes, en los últimos tres años hemos asistido a la entrada de la enfermedad de ZIKA en el mundo de la Hemoterapia. El virus de Zika es un flavivirus, transmitido principalmente por mosquitos del género Aedes, que se identificó por vez primera en macacos (Uganda, 1947), pero luego en 1952, se identificó en el ser humano en Uganda y la República Unida de Tanzania. En julio de 2015 Brasil notificó una asociación entre la infección por el virus de Zika y el síndrome de Guillain-Barré, y en octubre del mismo año su asociación con la microcefalia en recién nacidos. Posteriormente se describió su transmisión por actividad sexual y su posible transmisión por transfusión sanguínea en varios casos en Brasil. El 26  de agosto del 2016, la FDA emitió directrices revisadas que atañían a los bancos de sangre de todos los estados y territorios estadounidenses tras una crisis en Puerto Rico en junio 2016. La mayoría de los donantes de Puerto Rico además presentaban marcadores de Dengue. Recientemente, en octubre 2017, la FDA ha aprobado la primera técnica NAT para la detección universal del virus de ZIKA.

Se está investigando activamente el desarrollo de una vacuna y un tratamiento específicos para el virus del Ébola. Cabe mencionar aquí la contribución española al tratamiento de esta enfermedad pues por el momento el único efectivo sigue siendo la transfusión de plasma de donantes convalecientes de la enfermedad de Ébola, terapéutica que se desarrolló en España.

Demografía y Demanda

Otro problema que afronta la Hemoterapia es el demográfico, el progresivo envejecimiento de la población europea, tanto de los donantes –edad media y mediana superior a los 50 años- , como el de los pacientes. En efecto, el grupo de mayores de 65 años constituye el principal consumidor de componentes sanguíneos y es el que tiene un mayor potencial de crecimiento en los países industrializados. Esta evolución está haciendo saltar las alarmas en algunos países, sobre todo en Alemania, dónde alertan de un probable problema grave de autoabastecimiento a partir del 2020, si no se toman medidas urgentes. Similar situación demográfica se estaría presentando en Navarra y, seguramente, en el resto de España. Una de las medidas que se han planteado es la puesta en marcha de un programa de PBM a nivel nacional. En 2013 en los EEUU hubo un problema serio de abastecimiento que se resolvió en parte al reducir la tasa de transfusión de hematíes de 41 a 35 unidades por 1000 habitantes, tal como se ha publicado recientemente en New England Journal of Medicine. En España, la tasa de transfusión de hematíes se sitúa en 32 unidades por 1.000 habitantes y es una de las más bajas de nuestro entorno Europeo.

El otro problema, quizás más grave a medio plazo, es el creciente consumo de hemoderivados, sobre todo de inmunoglobulinas y albúmina. Según datos de una reciente conferencia del Ministerio de Sanidad, España sería el sexto país del mundo en volumen de consumo, pero el único de los 10 principales de la OCDE que no es autosuficiente. Nuestra actual dependencia del exterior, con un monopolio de fraccionamiento y suministro de algunos hemoderivados, con la prohibición de la retribución de la donación de plasma, nos coloca en una situación crítica ante el incremento del consumo, más cuando ya han ocurrido roturas de stock a nivel mundial.

Se ha solicitado a las Sociedades Científicas y a la autoridades sanitarias la convocatoria de una nueva Conferencia Nacional de Plasma ( y Hemoderivados), como la que se llevó a cabo en 1993, así como un Plan Nacional de Plasmaféresis orientado a conseguir la tan ansiada -y por ahora lejana- autosuficiencia que ya se planteaba en la primera edición del Plan Nacional de Hemoterapia.

Nuevos riesgos de la transfusión

En los últimos dos años han sido publicadas varias revisiones y metanálisis relacionando la TSA con mayor morbi-mortalidad, trombosis, recidivas tumorales y otras complicaciones atribuibles a inmunomodulación en pacientes intervenidos por cáncer gástrico, esofágico, hepático, o colorectal, entre otros. La inmunomodulación asociada a la transfusión es un tema “clásico” al que es difícil encontrar respuesta debido a la imposibilidad ética de realizar ensayos clínicos en los que se aleatorice el recibir o no transfusión. Esta barrera ética afecta también a otras complicaciones atribuidas a la transfusión, como se ha mencionado antes, e incluso a la evaluación fiable del riesgo asociado a la transfusión de de sangre “vieja” (más de 30 días).

Otro riesgo transfusional que habrá que evaluar es el que puede estar afectando a los pacientes varones jóvenes transfundidos con sangre de donantes femeninas con antecedentes gestacionales. Dos trabajos publicados en JAMA, uno canadiense u otro holandés, han descrito una mayor mortalidad por todas las causas entre los receptores masculinos de sangre procedente de tales donantes pero no entre las mujeres receptoras. En cambio, la transfusión de sangre de mujeres donantes sin antecedentes gestacionales no se asociaría con una mayor mortalidad ni entre los receptores masculinos ni en femeninos.

El daño pulmonar asociado a la transfusión (TRALI) sigue siendo en la principal causa acumulada en la serie histórica de mortalidad tanto en España como en los EEUU, seguida de la hemólisis aguda por incompatibilidad ABO debida al “error humano”. Esto a pesar de la recomendación firme de que debe evitarse el uso transfusional del plasma procedente de donantes mujeres. La siguiente causa de mortalidad, en ascendente notificación, por su creciente reconocimiento, es la sobrecarga cardiaca post transfusional (TACO: transfusion associated cardiac overload). Conviene recordar que el TACO es más una complicación del médico prescriptor, que no toma las medidas preventivas necesarias, que de la transfusión en sí.

En estos últimos años se están desarrollando varias líneas de investigación tan variopintas como el lavado de la sangre alogénica en el área quirúrgica; los mecanismos de identificación proactivos de muestras y unidades; la prescripción electrónica segura; o la administración “restrictiva” de la mínima dosis clínicamente efectiva.

NORMATIVA, LEGISLACIÓN, ÉTICA Y GUÍAS

La donación y la TSA  constituyen un pilar fundamental del sostenimiento de la asistencia sanitaria. La Hemoterapia es la actividad médica con mayor regulación legislativa. En Europa tenemos un amplio listado de normativas que regulan toda la práctica transfusional, no sólo los criterios de donación, la organización, sino además la creación de un sistema de Hemovigilancia, un sistema de gestión de la calidad (SGC) y la aplicación de las Buenas Prácticas (BBPP) de elaboración. En Julio de 2016 se publicó la normativa europea 1214/2016 que obliga a la aplicación de las BBPP de Manufactura en todo el proceso de la donación y que entró en vigor el 15 de febrero de 2018. Estamos pendientes de su adaptación a la legislación nacional.

Igualmente, este mismo año a final del primer semestre entran en vigor la nueva normativa Europea de Protección de Datos y las normativas ISO 9001:2015 de Procedimientos las cuales, de forma resumida, obligan a incorporar el Análisis y Gestión de Riesgos y la realización anual de análisis de DAFO (Debilidades Amenazas Fortalezas y Oportunidades), además de requerir el compromiso y la corresponsabilidad de la Dirección de los centros.

El pasado año el Consejo de Europa ha publicado dos documentos, uno para profesionales y directivos y otro para Autoridades Sanitarias en los que se exhorta a la puesta en marcha de Programas Mulitimodales de “Patient Blood Management” (PBM). Años antes el Consejo de Europa ya había difundido las Recomendaciones del Proyecto “Uso Óptimo de la Sangre”. Esperamos que este año, las Autoridades Sanitarias contemplen estos programas en la Actualización del Plan Nacional de Hemoterapia.

Código Ético

El año pasado se ha aprobado el nuevo Código Ético de la Donación y Transfusión  aprobado en la Asamblea General de la Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT) de Copenhague el 20 de junio de 2017, que se basa en cinco principios: Dignidad, Autonomía, Beneficencia, No maleficencia y Justicia. Como muestra del principio de Justicia: “La sangre y los hemoderivados deben considerarse un recurso público. El acceso a los productos debe basarse en la necesidad clínica, teniendo en cuenta la capacidad general del sistema sanitario local” y “Debería evitarse desperdiciar sangre para proteger los intereses de todos los posibles receptores y del donante”. Como ejemplo del principio de No maleficencia: “Todas las cuestiones relacionadas con la donación de sangre y su uso clínico deben cumplir estándares definidos adecuadamente y aceptados internacionalmente”.

Guías Basadas en la Evidencia

Desde en Octubre de 2016 la Asociación Americana de Bancos de Sangre (AABB), en su Guía de Práctica Clínica, recomienda la aplicación de un umbral “restrictivo” de transfusión de concentrados de hematíes en el que la transfusión no está indicada hasta que el nivel de Hb sea de 7 g/dL para pacientes adultos hospitalizados hemodinámicamente estables, incluidos pacientes críticamente enfermos, en vez de un umbral “liberal” cuando el nivel de Hb es de 10 g / dl (recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada). Para pacientes sometidos a cirugía ortopédica o cirugía cardíaca y aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente, la AABB recomienda un umbral “restrictivo” de transfusión de glóbulos rojos (nivel de Hb de 8 g / dl) (recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada). El umbral de transfusión de Hb restrictivo de 7 g / dL es comparable con 8 g / dL, pero la evidencia de los ensayos clínicos no estaba disponible para todas las categorías de pacientes.

El pasado mes de noviembre estudio TRICS III, estudio canadiense randomizado multicéntrico en cirugía cardiovascular con 5243 pacientes, demostró que la aplicación de criterio “restrictivo”(si hb <7,5 g/dL) era eficaz y segura. No debe olvidarse, sin embargo, que la indicación de la transfusión es el paradigma de la medicina personalizada pues se basa en el buen juicio clínico de todas las variables que concurren en cada caso y no sólo en dinteles de Hb prestablecidos.

 

Donación de médula ósea

En los últimos años, tanto por el Plan Nacional como por iniciativas individuales de algún paciente en particular se ha producido un incremento muy importante del registro de voluntarios para donación de médula ósea. Este mes de enero en nuestro país se han cambiado los criterios de aceptación, rebajando de los 55 años a menores de 40 años, y el objetivo de captar más donantes varones y procedentes de etnias minoritarias.

 

RESUMEN

En los países desarrollados el riesgo de transmisión transfusional del sida y de las hepatitis B y C se ha reducido hasta hacerse irrelevante en comparación con otros riesgos de la vida cotidiana. No obstante, persiste el riesgo incuantificable de transmisión de enfermedades infecciosas emergentes para las que los Centros de Transfusión carezcan aún de métodos de cribado. El principal riesgo de la transfusión deriva del error humano a la hora de prescribirla (.Ej. sobrecarga volémica) o el que se cometa en alguna de las fases del proceso de la transfusión (Ej. hemólisis aguda por incompatibilidad de grupo ABO), seguida del TRALI.

La indicación de la transfusión de hematíes debe fundamentarse en la evaluación juiciosa de los datos clínicos y analíticos del paciente y de las circunstancias de su entorno. Deben evitarse los comportamientos automáticos, el evaluar sólo la cifra de Hb o el transfundir el CH por parejas. La transfusión de un solo CH debe ser el nuevo estándar salvo que existan motivos fundamentados para prescribir una dosis mayor.

La mayoría de las transfusiones de plaquetas se realizan con carácter profiláctico en pacientes oncohematológicos con el fin de prevenir la hemorragia espontánea grave. En cuanto a la transfusión de plasma, deberá tenerse en cuenta que el Banco de Sangre nos puede suministrar productos con diferente eficacia terapéutica.

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