LA INMUNOTERAPIA CON LINFOCITOS T MODIFICADOS CON UN RECEPTOR ANTIGÉNICO QUIMÉRICO: CAMBIANDO CONCEPTOS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Dr. Manel Juan.

Jefe de Sección de Inmunoterapia.Servicio de Inmunologia. Centro de Diagnóstico Biomédico.Hospital Clínic de Barcelona. Plataforma de inmunoterapia HSJD-HCB y Plataforma .IDIBAPS. UAB. c( Villarroel 170, 08036 Barcelona

El propio individuo: el origen de todo.

Que el sistema inmunitario de cada individuo tiene la capacidad de eliminar las células tumorales, ha pasado de ser un concepto científico a ser vivido por centenares de miles de pacientes como una feliz realidad. Inicialmente el éxito ha llegado con relativa moderación, aunque con claridad, de la mano del uso de anticuerpos monoclonales contra los inhibidores de puntos de control o check-point inhibitors a través de tasas de respuestas del 10 al 40% en diversos tumores metastásicos; pero es la introducción de la inmunoterapia celular, basada en usar las células del sistema inmunitario (principalmente del propio individuo) como producto terapéutico que una vez “reeducadas” o “potenciadas” son (re)-introducidas en el paciente, donde se está produciendo la verdadera revolución de la inmunoterapia. Una revolución que va más allá de los evidentes resultados positivos para muchos pacientes y neoplasias (incluso se han obtenido tasas de respuestas de prácticamente el 90% para pacientes en los que ya se han agotado todas las opciones terapéuticas contrastadas), lo que obviamente es lo más importante, pues también se manifiesta en la necesidad de redefinir normativas y aplicar conceptos con mayor rapidez, utilidad y especificidad para ponderar eficazmente estas nuevas terapias de evidente base científica.

CARTs o “reconduciendo” la respuesta antitumoral.

La inmunoterapia celular antitumoral ha llegado a convertirse en esta revolución gracias a la conocida como terapia con linfocitos T expresando Receptores Antigénicos Quiméricos (Chimeric Antigen Receptors in T-cells, en inglés o terapia CART). Los CARTs suponen combinar la modificación genética (terapia génica) de los linfocitos T (terapia celular) para devolver estas células manipuladas al propio paciente. Con ello se consigue disponer de linfocitos T con capacidad citotóxica o antitumoral contra otros patógenos o substancias reenfocados contra un determinado tumor gracias a la expresión en membrana de un nuevo receptor (el CAR) que reconoce un marcador diferenciable (antígeno tumoral) en la superficie de las células neoplásicas (figura 1). Estos linfocitos son reinfundidos en el paciente y dentro del mismo reactivan la función antitumoral del sistema inmunitario.

Concretamente el éxito de la inmunoterapia CART ha llegado de la mano del tratamiento de los cánceres hematológicos derivados de los linfocitos B que expresan la molécula CD19; el CART19 (CART anti-CD19) ha sido autorizado como fármaco por la FDA (Food and Drug Administration en los Estados Unidos) y la EMA (European Medicines Agency) para tratar leucemia linfoblástica aguda (infantil) y linfoma no-hodgkin de estirpe B (principalmente de adultos). Los productos axicabtagene ciloleucel (Yescarta® de Gilead)  o tisagenlecleucel (Kymriah® de Novartis) son ya una opción terapéutica en nuestro país, aunque bajo control de dispensación de las autoridades sanitarias; de hecho el ministerio de sanidad, , consumo y bienestar social ha sido pionero en Europa en establecer un “plan de abordaje de las terapias avanzadas en el sistema nacional de salud: medicamentos CAR” (PATA-CAR) para racionalizar el acceso de esta terapia que necesita de una capacitación específica de cara a garantizar un eficiente uso en los pacientes donde existe indicación. Cabe tener presente que esto se vislumbra sólo como el principio; más allá de otros CARTs . La multidisciplinariedad (hematólogos, inmunólogos, farmacólogos, oncólogos, farmacéuticos, intensivistas, neurólogos, …) que permite la mejor capacitación en cada uno de los aspectos implicados es quizás la mejor garantía de eficacia en el uso de estas terapias.

CARTs: más allá de fármacos clásicos. Importancia del papel de la obtención desde el propio paciente.

En el desarrollo, uso y fabricación de los CARTs (como para toda terapia avanzada), el escenario normativo actual define que el producto a utilizar debe ser considerado un fármaco, con todo lo que conlleva este concepto: a principios de siglo XXI (Directiva europea 2001/83/EC) se llegó a esta propuesta normativa conceptualmente simplificadora, entre otros motivos, para intentar garantizar la mejor manipulación y dar la mayor garantía de seguridad para el paciente; y así fue como, con el nuevo siglo, quedó establecido que todos estos productos debían ser elaborados y manejados como un fármaco más.  Esta “definición” lleva a que de facto su elaboración se quiera a menudo condicionar a la producción en exclusiva desde las industrias farmacéuticas y su manejo a una dependencia única de los responsables de la farmacia hospitalaria (un planteamiento defendible en España desde el punto de vista normativista, pero que de facto no se aplica así en toda Europa) , sin tener en cuenta dos aspectos claramente diferenciable: (a) hasta el momento el desarrollo de estas propuestas terapéuticas se han iniciado prácticamente en exclusiva en entornos académicos y universitarios y (b) el material de base para estos productos son las células del propio paciente (excepto en el caso anecdótico de los llamados UCARTs o CARTs universales o que usan los linfocitos de un donante). Mantener estas propuestas actuales (para muchos científicos y médicos creemos que basadas en visiones reduccionistas) sin cuestionar de inmediato el marco normativo actual en busca de una adaptación y aplicación más realista y mejor para la eficacia del tratamiento, puede acabar influyendo en la disponibilidad del recurso terapéutico, especialmente cuando los CARTs se extiendan más allá de leucemias y linfomas; todo ello sin tener en cuenta la bajísima rendibilidad y por tanto potencialidad de comercialización efectiva en aquellos CARTS para neoplasias infrecuentes, como la mayoría de los cánceres pediátricos, desarrollo que si se debe llevar a término muy posiblemente  implicará que acaben no llegando al mercado si dependemos de la industria. Aunque normativamente, la llamada “exención hospitalaria” es una posibilidad de aceptación de productos académicos en muchos países de Europa, en realidad es un marco autolimitado que dificulta el potencial desarrollo expansivo de esta terapia de cara a llegar al máximo número de pacientes de una manera más eficaz y eficiente. A muchos de los profesionales que trabajamos en el campo de los CARTs nos parece que un marco normativo propio y quizás con similitudes con el de los trasplantes, parece más realista de cara a garantizar un desarrollo de los CARTs más eficaz, rápido, sostenible y equitativo. Todo ello sin contar que este enfoque permitiría llevar junto al paciente (en el propio hospital) la producción de los CARTs y adecuarla a cada caso y paciente (como ocurre con los trasplantes y otros procedimientos terapéuticos no relacionados con el concepto fármaco). Hablaríamos entonces de una producción “descentralizada, in situ y personalizada” que ya se ha demostrado factible y que se contrapone a la centralización productiva de las compañías farmacéuticas (que comporta el desplazamiento de la materia prima del propio paciente en la actualidad de punta a punta del mundo).  Parece sorprendente que un producto que se basa en algo que proporciona el propio paciente esté bajo el control de un productor que “sólo” lo transforma y que luego lo distribuye como un producto propio. En todo caso esta es la situación real actual que “está funcionando” en los productos aprobados y es la situación que se prevé seguirá si no existen modificaciones normativas.

¿Quién debería estar implicado en la terapia CART?.

La multidisciplinaridad de los profesionales en una inmunoterapia celular que involucra al sistema inmunitario es uno de los elementos claves para un manejo eficaz y eficiente de los CARTs.  En el modelo de los fármacos habituales hasta el momento actual, los profesionales sanitarios implicados eran como mucho el médico prescriptor, el farmacéutico gestor del producto comercial y la enfermería o responsables de la administración directa sobre el paciente, … pero en estos nuevos fármacos la complejidad y peculiaridades inherentes a los mismos conlleva un nivel de pericia que cuanto menos justifica otra propuesta “multiprofesional”, donde junto a los anteriores profesionales, incida en positivo la pericia de inmunólogos, hematólogos, farmacólogos, intensivistas y otros profesionales con conocimientos específicos en el manejo de terapias celulares y la respuesta inmunitaria. En el estado español esta propuesta multidisciplinar ha sido claramente definida por el ministerio de sanidad desde el citado “PATA-CAR” donde todos aquellos profesionales deben buscar coordinar esfuerzos para conseguir la mejor propuesta de tratamiento de los pacientes donde el CART esté indicado. En este sentido los profesionales relacionados con la Medicina Transfusional y la Terapia Celular Hematológica que se agrupan en la SETS y otras sociedades científicas juegan un papel fundamental por su pericia en el manejo de procedimientos fundamentales como la leucoaféresis, el inicio (al menos por el momento) del procedimiento de producción de CART, o la criopreservación (un elemento también central en la mayoría de propuestas CART. Es fundamental que ningún profesional sin formación específica no se escude en normativas anacrónicas pensadas para otros tipos de fármacos para intentar monopolizar un procedimiento que se nutre en la diversidad pericial que sólo la multidisciplinaridad garantiza y que consiguientemente otorga la posibilidad de disponer de la mejor opción CART para nuestros pacientes.

Futuro de los CARTs y la inmunoterapia celular antitumoral.

Hablar del futuro de los CARTs significa ante todo reconocer que ya son una opción de presente; junto a los citados productos aprobados por las agencias regulatorias y diversos otros que veremos aprobados en breve, coexisten centenares de ensayos clínicos que basándose en la confianza que ha aportado los excelentes resultados con CART19, no sólo en términos de eficacia, sino sobre todo de seguridad han abierto un abanico increíble de posibilidades. La opción de modificar genéticamente los linfocitos T con relativa seguridad, ha abierto un amplísimo catálogo de posibilidades técnicas y conceptuales que permiten vislumbrar un futuro donde los CARTs sean elementos habituales para el tratamiento no sólo del cáncer sino de un sinfín de enfermedades inmunomediadas (de la alergia a la autoinmunidad, pasando por las infecciones o el rechazo) o incluso más allá, utilizando estas células como vehículo portador de otras opciones terapéuticas. La modificación y la edición genética puede permitir introducir vehículos terapéuticos hasta el momento sólo vislumbrados. Estos “CARTs armados” o de “cuarta generación” (los aprobados y en uso actualmente se llaman de “segunda generación”) otorgan a los linfocitos T del individuo potencialidades casi “infinitas”. Además se abre la puerta a disponer de linfocitos de un donante (de un individuo no enfermo) a los que eliminándoles la alogenicidad (la principal causa de los “rechazos”, la limitación básica del uso de células y tejidos de un donante) se llegue a disponer criopreservado del producto terapéutico para su uso inmediato en un paciente (los llamados CARTs universales o UCARTs). Estamos pues como he apuntado antes, ante un futuro de casi “infinitas” opciones, donde los investigadores y el conocimiento tendrán la última palabra.

Pero más allá de las aportaciones científicas (muchas de ellas potencialmente disruptivas para nuestro enfoque de abordaje de muchas enfermedades), los CARTs pueden (y posiblemente deben) ser punta de lanza de cambios en nuestra estructura sanitaria. Desde el punto de vista normativo estamos en un momento crucial que puede permitir decidir si en un futuro disponemos de una potente herramienta terapéutica que proveniente del propio paciente, es controlada desde los sistemas sanitarios a través de sus equipos de profesionales multidisciplinarios en un planteamiento que podemos considerar académico o en cambio mantenemos el modelo industrial donde los “fármacos” son definidos desde la industria más innovadora, pero siempre convencional. En estos momentos los CARTs y las terapias celulares están englobados bajo el concepto de fármacos, … pero justo estamos a tiempo a replantear esta posibilidad. Si las autoridades regulatorias reenfocan estos posicionamientos (actualmente “encorsetados” alrededor del concepto de fármaco convencional), pondremos a cooperar las opciones de la industria farmacéutica con las de los grupos asistenciales/académicos en un mismo nivel de competitividad (y con increíbles opciones de sinergias). Si mantenemos el modelo actual (bajo los condicionantes que suponen el uso de la consideración que estamos delante de simples fármacos) dejaremos el futuro en manos de la industria, un futuro con menor flexibilidad, velocidad en la innovación y menor interés para aquellas soluciones que no permitan un claro retorno de la inversión económica realizada. Un modelo académico (que puede y debe coordinarse con las opciones industriales) puede no sólo reducir costes y consecuentemente hacer sostenible el uso generalizado de estas herramientas terapéuticas en nuestros sistemas sanitarios públicos europeos, sino también garantizar la extensión de la propuesta a situaciones con patologías infrecuentes (por ejemplo pacientes pediátricos con sus dramáticos cánceres “no-convencionales” o con otro tipo de “enfermedades raras”) o en soluciones mucho más personalizadas y cercanas a nuestros pacientes. Este es quizás el aspecto de futuro más transcendental, … las opciones de desarrollo futuras desde un punto de vista meramente científico o conceptual sin duda llegarán, pero su desarrollo dependerá sin duda de estos condicionantes regulatorias y como se implementa el modelo de la inmunoterapia CART. Parece que en España las autoridades han entendido este planteamiento y han puesto las bases para que pueda ser posible, … veremos si en Europa se sigue o incluso se potencia esta visión renovadora o se mantiene el enfoque de la lobbies industriales que por el momento determinan las posiciones reguladoras comunes.

Figura 1.  Esquema de un CART. Encuadrado en rojo molécula CAR. La flecha doble verde indica la capacidad de interacción entre el CAR y el antígeno tumoral diana.

Figura 2. Distribución de ensayos clínicos con tecnología CART en el mundo. Imagen obtenida desde ClinicalTrials.gov el 15 de Abril del 2019 tras el establecimiento  del criterio de búsqueda “Chimeric Antigen Receptor OR  CAR T-cell or CART”.  A remarcar el liderazgo de China, y el relativo bajo desarrollo de estudios en Europa que se centra en ensayos promovidos principalmente por la industria farmacéutica, en contraste con el hecho que prácticamente la mitad del total mundial (418 estudios) sean estudios académicos.

Referencias:

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• Bach PB. National Coverage Analysis of CAR-T Therapies - Policy, Evidence, and Payment. N Engl J Med. 2018 Oct 11;379(15):1396-1398
• Lim WA, June CH. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. 2017 Feb 9;168(4):724-740.
• Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el sistema nacional de salud: medicamentos CAR. Ministerio de sanidad, consumo y bienestar social del Gobierno de España. Octubre del 2018
• https://clinicaltrials.gov/
• Ellebrecht CT, Bhoj VG, Nace A, Choi EJ, Mao X, Cho MJ, Di Zenzo G, Lanzavecchia A, Seykora JT, Cotsarelis G, Milone MC, Payne AS. Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease. Science. 2016 Jul 8;353(6295):179-84.
• Eyquem J, Mansilla-Soto J, Giavridis T, van der Stegen SJ, Hamieh M, Cunanan KM, Odak A, Gönen M, Sadelain M. Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection. Nature. 2017 Mar 2;543(7643):113-117.